姜黄素保护关节软骨抑制骨关节炎的作用和机制

  骨关节炎是一种关节软骨变性、软骨下骨赘形成的慢性退行性疾病,关节疼痛和活动受限是其常见症状。在早中期的骨关节炎患者,临床常采用药物治疗以缓解相关症状。目前骨关节炎的治疗药物有非甾体类药物,解热镇痛药,改善病情药,营养类药物等等,不一而足。姜黄素的出现引起了科研人员的广泛兴趣,大量的研究证明,姜黄素具有抗氧化、抗炎、抗癌等多方面药理作用。所谓姜黄素(curcumin)是指从姜科姜黄属植物姜黄、郁金的干燥根茎中提取的一种多酚类物质,通常认为它是姜黄中的最有效成分,在大多数姜黄制剂中含有3%-6%,在中医和印度传统医学中,它早已被用于抗炎治疗。近年来它对骨关节炎的作用和机制的研究也愈发深入。文章将对姜黄素与骨关节炎的最新研究进展进行综述。

  骨关节炎软骨细胞的退化是由于一系列的机械因素、炎性介质、生化因素,尤其是基质金属蛋白酶和活性氧等共同作用导致的。姜黄素在体外已被证明是一种有效地活性氧清除剂和活性氮提供剂。Benqmark认为姜黄素抗氧化效应强于常规维生素。姜黄素的很多功能基团都具有抗氧化作用。

  Priyadarsini等指出酚基团对于姜黄素清除氧自由基是必要的,甲氧基的存在进一步的增加其抗氧化活性。有人认为,姜黄素在体内外可以清除自由基,其原因是通过抑制炎症相关的酶比如基质金属蛋白酶9的活性,或者增强谷胱甘肽的合成实现抗氧化作用的。在骨关节炎的病理和进展中,主要的活性氧物质为一氧化氮、过氧硝酸盐、超氧化物阴离子。这些因素不仅是参与软骨细胞凋亡的有毒物质,而且是细胞代谢重要的信号分子。通过抑制氧化作用的酶,清除自由基,螯合金属离子,完成抗氧化作用。此外姜黄素的抗氧化活性还与其能够抑制脂质过氧化反应,增加超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化酶等的活性有关。Yang等实验证实了这一点,姜黄素通过增加超氧化物歧化酶和过氧化氢酶的活性,并同时降低丙二醛的含量来完成抗氧化作用,见图2。

  研究表明,白细胞介素1β下调软骨细胞Ⅱ型胶原的表达,这一过程能够被姜黄素逆转。除了对Ⅱ型胶原的作用外,姜黄素还能逆转白细胞介素1β诱导的整合素β1的下调。来自风湿性关节炎患者滑膜成纤维细胞培养研究表明巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)上调了编码基质金属蛋白酶的信使RNA,这一过程可以被姜黄素抑制。细胞因子白细胞介素6超家族成员抑瘤素M(OSM)在骨关节炎患者中升高,与白细胞介素1β一起通过基质金属蛋白酶促进软骨退变。姜黄素能通过抑制转录因子核因子kB的激活和核易位来抑制白细胞介素1β和抑瘤素M诱导的人软骨细胞基质金属蛋白酶1、基质金属蛋白酶3、基质金属蛋白酶9、基质金属蛋白酶13等基因的表达。

  Mathy-Hartert等揭示了高生物利用度的姜黄素通过抑制基质金属蛋白酶3从而对抗软骨细胞的分解,但却不能改变蛋白多糖的产生。新研究表明,姜黄素能抑制聚蛋白多糖酶5(ADAMTS-5)对蛋白多糖的降解,从而保护体外软骨细胞。以上研究均说明了姜黄素通过其抗分解代谢的功能,完成了对软骨细胞或者骨关节炎组织的保护作用。

  异常的花生四烯酸代谢发生在炎症反应过程中,姜黄素能从几个角度来调节花生四烯酸的代谢。它抑制细胞产生胞浆磷脂酶A2(cPLA2)、环氧合酶2、脂氧合酶(5-LOX),是因为可以直接抑制脂氧合酶的催化活性,阻止胞浆磷脂酶A2的磷酸化和抑制环氧合酶2的表达和催化活性(虽然很微弱)。转录因子核因子kB增强了环氧合酶2基因和其他促炎基因如诱导型一氧化氮合酶的转录,在软骨细胞中姜黄素能抑制依赖核因子kB转录因子的环氧合酶2基因和其他促炎基因的转录。

  另外,动物和细胞实验也证实姜黄素能抑制环氧合酶2和诱导型一氧化氮合酶的产生。有实验结果证实姜黄素能够通过抑制炎症反应来阻止兔软骨细胞糖基化终末产物(AGEs))的激活并且能通过抑制软骨细胞活性氧和核因子KB的激活来阻止肿瘤坏死因子α和基质金属蛋白酶13的糖基化终末产物的上调。姜黄素能抑制中性粒细胞和基质金属蛋白酶的激活,这被认为是它治疗关节炎的机制。

  许多人都证实了姜黄素治疗骨关节炎的潜力,Arora等认为固体脂质纳米微粒搭载的姜黄素能通过减少炎症反应有效缓解关节炎大鼠的症状。Moon等的数据也显示,姜黄素能够显著减弱CIA小鼠的肿瘤坏死因子α和白细胞介素1β的产生,并通过增加环氧合酶2的表达来阻断前列腺素E2的产生。Buhrmann的实验阐明了姜黄素作为转录因子核因子kB的抑制剂,能保护间充质干细胞免受促炎症因子的损害,从而为间充质干细胞的软骨形成创造了稳定的微环境,见图3。这项研究结果将有助于在体外刺激软骨再生,为下一步治疗骨关节炎奠定实验基础。

  有学者验证了姜黄素保护白细胞介素1β诱导的凋亡软骨细胞,透射电子显微镜观察到白细胞介素1β作用软骨细胞后,软骨细胞出现了早期退行性的变化,而姜黄素试验组逆转了该现象。Csaki等证实了姜黄素能够抵消掉白细胞介素1β对软骨细胞的毒性,它改变了由于白细胞介素1β导致的线粒体肿胀和凋亡,减少了白细胞介素1β诱导软骨细胞凋亡的特征。与此同时,它增强了抗凋亡因子(Bcl-2,Bcl-xL,TRAF1)的作用,并抑制了促凋亡因子半胱天冬酶3(caspase-3)的作用,见图4。Shakibaei等证实白细胞介素1β和MAPK信号通路的阻断会导致软骨细胞的凋亡,下调β1整合素受体和细胞外调节蛋白激酶(Erk1/2)的表达,姜黄素能够抑制这种现象。这些研究说明了姜黄素对白细胞介素1β刺激的软骨细胞有明显抑制凋亡作用。

  关于姜黄素的临床相关试验一直较偏少,最早的临床试验来自于Kulkarni,结果显示与安慰剂对照组相比,姜黄素组能改善患者的疼痛和关节活动度。最近有两项临床随机双盲安慰剂对照试验揭示了姜黄素的功效,YasuakiNakagawa等披露在治疗8周后,姜黄素组的膝关节疼痛目测类比评分明显低于安慰剂组,见图5;姜黄素组明显比安慰剂组降低了患者对塞来昔布的依赖,而且在治疗过程中没有发现姜黄素的明显不良反应。

  Panahi等的数据显示姜黄素组在骨关节炎指数、目测类比评分、理奎森氏指数等方面较安慰剂对照组明显降低,在疼痛、膝关节功能方面较安慰剂对照组明显改善。近年来,又发现众多姜黄素衍生物或混合物对治疗骨关节炎有效。Appelboom等研究Flexofytol(姜黄素的提取物)在前6周能够缓解疼痛,改善关节灵活性并提高生活质量。其中超过一半的人数不需要持续使用镇痛和抗炎药,提示Flexofytol(姜黄素提取物)能够作为一种潜在的类营养品提供给关节炎患者。另外,Belcaro等报道Meriva(一种姜黄素和大豆卵磷脂的混合物)对治疗膝关节炎有效。Kuptinatsaikul等研究表明姜黄素在治疗骨关节炎患者和布洛芬一样有效,比布洛芬的胃肠道副作用少。

  很多学者关于姜黄素在体外的毒性和有效性存在矛盾,Clutterbuck等的结果显示,用浓度大于25μmol/L的姜黄素处理单层软骨细胞48h或5d,会导致软骨细胞死亡,见图6。之前他的结果也说明高浓度姜黄素能抑制体外培养的组织块释放糖胺聚糖,从而抑制软骨细胞的增殖。其实,姜黄素的细胞毒性作用早在癌症的有关研究中就被观察到了,这可能是与细胞色素C的释放和半胱天冬酶(caspase)的激活有关。Toegel[50]的实验支持了这一点,浓度为50μmol/L姜黄素被证实降低了永生化软骨细胞系的生存能力。但在软骨组织培养中,用浓度为100μmol/L的姜黄素培养组织块5d才会观察到其毒性作用。这可能是因为没有细胞外基质的保护,单层软骨细胞直接被暴露,从而易受环境干扰和影响。

  一直以来,植物来源的药物很受研究者重视。姜黄素作为一种具有代表性的植物来源药物,相对于非类固醇类抗炎药物,有明显抗炎抗氧化作用且没有胃肠道等不良反应,这说明它可能成为非类固醇抗炎药物的替代品。姜黄素有广泛的药理活性和生物作用,但其水中溶解度小,口服难吸收,在肠道吸收过程中易转化,降低了生物利用度,限制了其应用。进一步要解决的是姜黄素的生物利用度问题,联合用药是提高姜黄素生物利用度的一种途径,姜黄素与槲皮素联合应用能大大提高单独使用姜黄素时的生物利用度,缩短达到最大血药浓度的时间。另外,改变给药途径或者将姜黄素载入脂质体等新型载体,亦能有效提高生物利用度。

  虽然姜黄素已进入临床用药阶段,但仍然缺乏大样本长期的临床前瞻性研究数据来支持姜黄素对骨关节炎有效这一论断。相信随着研究的不断深入和发展,姜黄素在治疗骨关节炎方面会有很大前景。

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